Liệu pháp miễn dịch tế bào đang mở ra hướng tiếp cận mới trong điều trị ung thư: khai thác chính các tế bào miễn dịch của người bệnh, tăng khả năng nhận diện và tấn công tế bào ung thư. Khi kết hợp với xét nghiệm đột biến gen, HLA và kháng nguyên khối u, một số phương pháp có thể được cá thể hóa sâu hơn cho từng bệnh nhân. Tuy nhiên, không phải mọi liệu pháp tế bào đều phù hợp với mọi loại ung thư; hiệu quả và mức độ được phê duyệt khác nhau tùy kỹ thuật, chỉ định và quốc gia.

I. Ung thư có liên quan như thế nào đến đột biến gen?

Ung thư là bệnh lý hình thành khi các tế bào tích lũy những thay đổi di truyền làm rối loạn cơ chế kiểm soát tăng trưởng, phân chia và chết tế bào. Một số thay đổi có thể được di truyền từ cha mẹ, nhưng phần lớn đột biến liên quan đến ung thư xuất hiện trong quá trình sống do sai sót khi tế bào phân chia hoặc do tác động của môi trường như khói thuốc lá, tia cực tím và một số tác nhân gây ung thư.

Không phải mọi đột biến đều dẫn đến ung thư. Nhiều thay đổi gen không gây ảnh hưởng đáng kể, trong khi một số “đột biến thúc đẩy” có thể giúp tế bào tăng sinh mất kiểm soát, né tránh quá trình chết tế bào hoặc xâm lấn mô khác. Thông thường, ung thư phát triển sau khi nhiều biến đổi bất lợi tích lũy theo thời gian chứ không chỉ từ một đột biến đơn lẻ.

Khi khối u tiếp tục tiến triển, các tế bào ung thư còn có thể xuất hiện thêm những biến đổi mới. Vì vậy, ngay trong cùng một khối u cũng có thể tồn tại nhiều nhóm tế bào mang đặc điểm phân tử khác nhau. Hiện tượng này được gọi là tính không đồng nhất của khối u và là một trong những nguyên nhân khiến ung thư có thể kháng thuốc hoặc tái phát.

II. Hệ miễn dịch nhận diện tế bào ung thư bằng cách nào?

Hệ miễn dịch có hai nhánh chính: miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng. Các tế bào NK, đại thực bào và nhiều thành phần khác của miễn dịch bẩm sinh phản ứng nhanh với dấu hiệu bất thường. Trong khi đó, miễn dịch thích ứng—đặc biệt là tế bào lympho T—có khả năng nhận diện các kháng nguyên cụ thể và hình thành trí nhớ miễn dịch.

Tế bào ung thư có thể tạo ra các protein bất thường hoặc biểu hiện protein ở mức khác với tế bào lành. Những mảnh protein này được xử lý thành kháng nguyên và trình diện trên bề mặt tế bào. Tế bào tua (dendritic cell – DC) có vai trò thu nhận, xử lý và trình diện kháng nguyên cho tế bào T, từ đó hỗ trợ hoạt hóa đáp ứng miễn dịch đặc hiệu.

Tuy nhiên, ung thư có nhiều cơ chế “trốn thoát” miễn dịch: giảm trình diện kháng nguyên, tạo môi trường ức chế miễn dịch hoặc kích hoạt các điểm kiểm soát miễn dịch. Vì vậy, dù cơ thể có khả năng phát hiện tế bào bất thường, đáp ứng tự nhiên thường không đủ để loại bỏ hoàn toàn khối u đã hình thành.

III. Liệu pháp miễn dịch tế bào là gì?

Liệu pháp miễn dịch tế bào là nhóm phương pháp sử dụng tế bào miễn dịch—thường là tế bào T hoặc tế bào NK—để tăng khả năng chống ung thư. Tế bào có thể được lấy từ máu hoặc mô khối u của người bệnh, lựa chọn hoặc hoạt hóa, nuôi tăng sinh trong cơ sở chuyên môn, sau đó đưa trở lại cơ thể theo quy trình điều trị.

Khác với thuốc miễn dịch ức chế điểm kiểm soát như pembrolizumab hoặc nivolumab, liệu pháp tế bào đưa các tế bào miễn dịch đã được xử lý hoặc tăng cường trở lại người bệnh. Khác với thuốc điều trị đích, phương pháp này không trực tiếp khóa một protein thúc đẩy ung thư mà chủ yếu tăng cường lực lượng miễn dịch có khả năng nhận diện và tấn công tế bào ung thư.

1. Liệu pháp tế bào T tự thân hoạt hóa

Tế bào lympho T được thu nhận từ máu ngoại vi của người bệnh, sau đó được hoạt hóa và nuôi tăng sinh trước khi truyền trở lại qua đường tĩnh mạch. Mục tiêu là bổ sung số lượng tế bào T có khả năng tham gia đáp ứng chống khối u.

Mức độ cá thể hóa và cơ sở bằng chứng của liệu pháp phụ thuộc vào cách lựa chọn tế bào, kháng nguyên được sử dụng, quy trình sản xuất và loại ung thư. Vì vậy, thuật ngữ “tế bào T tự thân” không đại diện cho một sản phẩm hay một phác đồ duy nhất. Người bệnh cần hỏi rõ tên kỹ thuật, tiêu chuẩn sản xuất, chỉ định, dữ liệu lâm sàng và tình trạng phê duyệt tại nơi điều trị.

2. Liệu pháp TIL – tế bào lympho xâm nhập khối u

TIL là các tế bào lympho đã di chuyển vào mô khối u, cho thấy chúng có khả năng nhận biết một số dấu hiệu của ung thư. Trong liệu pháp TIL, bác sĩ lấy một phần mô u, phân lập các tế bào TIL, nuôi tăng sinh với số lượng lớn rồi truyền lại cho bệnh nhân, thường sau một phác đồ chuẩn bị nhằm tạo điều kiện cho tế bào hoạt động.

Năm 2024, FDA Hoa Kỳ đã phê duyệt nhanh lifileucel—một liệu pháp TIL tự thân nguồn gốc từ khối u—cho một nhóm bệnh nhân trưởng thành mắc melanoma không thể phẫu thuật hoặc đã di căn, sau khi bệnh tiến triển qua các điều trị được quy định. Đây là bước tiến quan trọng nhưng không có nghĩa TIL đã trở thành điều trị tiêu chuẩn cho mọi ung thư đặc. Ở các bệnh khác, TIL vẫn đang được nghiên cứu hoặc chỉ được triển khai trong những bối cảnh chuyên biệt.

3. CAR-T và TCR-T

CAR-T sử dụng tế bào T được chỉnh sửa để mang thụ thể nhân tạo có khả năng nhận diện một mục tiêu trên tế bào ung thư. Phương pháp này đã có vai trò rõ rệt trong một số bệnh ác tính huyết học, nhưng hiệu quả ở phần lớn ung thư đặc vẫn còn nhiều thách thức.

TCR-T cũng chỉnh sửa tế bào T, nhưng sử dụng thụ thể tế bào T để nhận diện peptide kháng nguyên được trình diện cùng phân tử HLA. Chỉ định phụ thuộc chặt chẽ vào kháng nguyên của khối u và kiểu HLA của bệnh nhân. Đây là lý do xét nghiệm HLA có thể trở thành một bước quan trọng trong quá trình sàng lọc một số liệu pháp TCR-T hoặc liệu pháp peptide đặc hiệu.

4. Liệu pháp tế bào NK

Tế bào NK thuộc miễn dịch bẩm sinh và có khả năng tấn công một số tế bào bất thường mà không cần nhận diện kháng nguyên theo cách giống tế bào T. Nhiều chiến lược sử dụng NK tự thân, NK đồng loài hoặc NK được biến đổi đang được nghiên cứu. Mức độ phê duyệt và bằng chứng lâm sàng khác nhau đáng kể giữa từng sản phẩm; vì vậy không nên xem tất cả liệu pháp NK là tương đương.

5. Vaccine tế bào tua DC và neoantigen hoạt động như thế nào?

Tế bào tua không phải là lực lượng trực tiếp tiêu diệt ung thư chủ lực. Vai trò chính của DC là “giới thiệu” kháng nguyên cho tế bào T, giúp tế bào T nhận diện mục tiêu và khởi động đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. Trong vaccine DC, tế bào đơn nhân thường được thu nhận từ máu, biệt hóa thành tế bào tua trong phòng thí nghiệm, tiếp xúc với kháng nguyên khối u, kiểm định chất lượng rồi tiêm trở lại cơ thể—thường bằng đường trong da hoặc dưới da tùy quy trình.

Nếu có đủ mô khối u, giải trình tự có thể tìm các đột biến soma và dự đoán neoantigen—những kháng nguyên mới sinh ra từ biến đổi riêng của khối u. Neoantigen tiềm năng còn phải được đánh giá về khả năng biểu hiện, xử lý và gắn với HLA của người bệnh. Sau đó, peptide neoantigen có thể được sử dụng trong vaccine hoặc để định hướng lựa chọn tế bào T đặc hiệu.

Quy trình cá thể hóa thường gồm:

IV. Xét nghiệm đột biến gen giúp cá thể hóa điều trị ra sao?

Xét nghiệm dấu ấn sinh học hoặc giải trình tự khối u có thể phát hiện những biến đổi giúp bác sĩ lựa chọn thuốc đích, thuốc miễn dịch hoặc thử nghiệm lâm sàng. Ví dụ, một số dấu ấn như MSI-H/dMMR, PD-L1 hoặc tải lượng đột biến khối u có thể góp phần đánh giá khả năng phù hợp với thuốc ức chế điểm kiểm soát trong những loại ung thư và bối cảnh nhất định. Các đột biến như EGFR, ALK, ROS1, BRAF, HER2, KRAS G12C hoặc NTRK có thể liên quan đến thuốc đích nếu đáp ứng đúng chỉ định.

Tuy nhiên, phát hiện một đột biến không đồng nghĩa chắc chắn có thuốc phù hợp hoặc điều trị sẽ hiệu quả. Kết quả cần được diễn giải dựa trên loại ung thư, giai đoạn bệnh, vị trí lấy mẫu, chất lượng mẫu, điều trị trước đó và mức độ bằng chứng của từng dấu ấn. Trong một số trường hợp, sinh thiết lỏng có thể bổ sung thông tin, nhưng kết quả âm tính không luôn loại trừ đột biến trong khối u.

V. Ai có thể được cân nhắc liệu pháp miễn dịch tế bào?

Không có một tiêu chí chung cho mọi kỹ thuật. Bác sĩ thường xem xét:

Đối với ung thư còn khả năng điều trị triệt căn, phẫu thuật, xạ trị, hóa trị hoặc điều trị toàn thân theo hướng dẫn vẫn phải được ưu tiên khi có chỉ định. Liệu pháp tế bào không nên làm trì hoãn một phương án tiêu chuẩn đã chứng minh lợi ích sống còn.

VI. Liệu pháp miễn dịch tế bào có thay thế phẫu thuật, hóa trị hoặc xạ trị không?

Trong đa số trường hợp, câu trả lời là không. Điều trị ung thư hiện đại là điều trị đa mô thức. Phẫu thuật giúp loại bỏ khối u khu trú; xạ trị kiểm soát tổn thương tại chỗ; hóa trị, thuốc đích và thuốc miễn dịch tác động toàn thân. Liệu pháp tế bào có thể được cân nhắc như một thành phần trong chiến lược tổng thể, tùy loại ung thư và bằng chứng của từng phương pháp.

Mục tiêu điều trị cũng cần được xác định rõ. Ở bệnh có khả năng chữa khỏi, ưu tiên là điều trị triệt căn và giảm nguy cơ tái phát. Với bệnh tiến triển hoặc di căn, mục tiêu có thể là kiểm soát bệnh lâu hơn, giảm triệu chứng và duy trì chất lượng sống. Người bệnh không nên dựa vào một ca đáp ứng riêng lẻ để dự đoán kết quả cho bản thân.

VII. Tác dụng không mong muốn và những giới hạn cần biết

Nguy cơ thay đổi theo từng kỹ thuật. Tác dụng không mong muốn có thể bao gồm sốt, rét run, mệt mỏi, phản ứng tại vị trí tiêm, giảm tế bào máu hoặc nhiễm trùng. Những liệu pháp có bước điều trị chuẩn bị, truyền cytokine hoặc tế bào được biến đổi có thể gây độc tính nghiêm trọng hơn và cần theo dõi tại trung tâm đủ năng lực hồi sức.

Ngoài độc tính, người bệnh cần cân nhắc thời gian sản xuất, khả năng thất bại trong quá trình nuôi cấy, chi phí, yêu cầu lưu trú, tiêu chuẩn phòng sạch và kế hoạch xử trí nếu bệnh tiến triển trong lúc chờ điều trị.

VIII. Chất chỉ điểm ung thư tăng có phải là chỉ định “vaccine phòng ung thư” không?

Không. Một chất chỉ điểm ung thư tăng không đủ để kết luận một người mắc ung thư. Một số bệnh lành tính, tình trạng viêm, bệnh gan, thai kỳ hoặc yếu tố sinh học khác cũng có thể làm chỉ số tăng; ngược lại, nhiều bệnh nhân ung thư vẫn có chỉ số trong giới hạn bình thường.

Khi có chỉ điểm bất thường, bước phù hợp là khám chuyên khoa, đánh giá xu hướng qua nhiều lần xét nghiệm và kết hợp với nội soi, chẩn đoán hình ảnh hoặc sinh thiết khi cần. Không nên chỉ dựa vào một kết quả marker để bắt đầu liệu pháp tế bào hoặc vaccine điều trị ung thư.

IX. Câu hỏi thường gặp

Liệu pháp miễn dịch tế bào có chữa khỏi ung thư không?

Một số liệu pháp tế bào đã tạo đáp ứng sâu và kéo dài ở một nhóm bệnh nhân được lựa chọn đúng chỉ định. Tuy nhiên, không thể cam kết chữa khỏi cho mọi trường hợp. Kết quả phụ thuộc vào loại ung thư, giai đoạn, đặc điểm phân tử, thể trạng, điều trị trước đó và chính kỹ thuật được sử dụng.

TIL có giống tế bào T lấy từ máu không?

Không hoàn toàn. TIL được phân lập từ mô khối u, còn tế bào T hoạt hóa thông thường có thể được lấy từ máu ngoại vi. Nguồn tế bào, cách lựa chọn và quy trình nuôi cấy khác nhau có thể dẫn đến khả năng nhận diện khối u và cơ sở bằng chứng khác nhau.

Vaccine DC có trực tiếp tiêu diệt tế bào ung thư không?

DC chủ yếu trình diện kháng nguyên và hoạt hóa tế bào T. Tế bào T gây độc mới là một trong những lực lượng trực tiếp nhận diện và tiêu diệt tế bào mang kháng nguyên phù hợp.

Có cần xét nghiệm HLA khi làm liệu pháp cá thể hóa không?

Có thể cần. HLA quyết định peptide nào có khả năng được trình diện cho tế bào T. Xét nghiệm này đặc biệt liên quan đến TCR-T, peptide vaccine và một số chiến lược neoantigen; không phải mọi liệu pháp miễn dịch đều yêu cầu cùng một loại xét nghiệm HLA.

Có thể dùng liệu pháp này để phòng tái phát không?

Khả năng sử dụng sau điều trị triệt căn phụ thuộc từng bệnh, từng sản phẩm và dữ liệu lâm sàng. “Nguy cơ tái phát” không tự động trở thành chỉ định của liệu pháp tế bào. Người bệnh cần được hội chẩn để so sánh lợi ích dự kiến với điều trị bổ trợ tiêu chuẩn và cân nhắc thử nghiệm lâm sàng nếu phù hợp.

Kamakura Việt Nam hỗ trợ người bệnh như thế nào?

Với những bệnh nhân quan tâm đến điều trị ung thư cá thể hóa và liệu pháp miễn dịch tế bào tại nước ngoài, việc đánh giá hồ sơ trước khi di chuyển là bước quan trọng. Kamakura Việt Nam hỗ trợ tổng hợp hồ sơ y khoa, kết nối đánh giá chuyên môn với cơ sở phù hợp, làm rõ xét nghiệm cần thiết, dự kiến quy trình và kế hoạch theo dõi.

Mỗi trường hợp cần được xem xét riêng dựa trên chẩn đoán mô bệnh học, giai đoạn, hình ảnh học, điều trị đã thực hiện, xét nghiệm gen và thể trạng. Thông tin tư vấn không thay thế chẩn đoán hoặc chỉ định trực tiếp của bác sĩ điều trị.

​​​​​​​